Les A.O.D* sont apparus en France sur le marché dans les années 2000 avec un succès premier mitigé. Aujourd’hui ils font partir du paysage médical et ils sont utilisés avec réserve ou enthousiasme.
Leur utilisation simple de prime abord, ne doit pas faire oublier leurs effets secondaires.
Nous allons aborder dans cet article leur mode d'action, leur pharmacodynamie, leurs indications et vous donner quelques clefs du bon usage de ces molécules versus les antivitamines K.
La connaissance éclairée donne aux praticiens la liberté et la maîtrise de leur art.
Histoire des anticoagulants
La découverte des antivitamines K( AVK*) et leurs mécanismes découlent de deux étapes historiques pour le moins hasardeuse.
Dans les années 20 au nord des USA et au Canada, une hémorragie chez des bovins ayant consommé du trèfle de houx avarié fait rage.
Le dicoumarol est produit par le mélilot (trèfle doux, Melilotus sp.) sous l’action de champignons. On surnomma la maladie inconnue: «le mélilot gâté».[10]
La warfarine ou coumadine est un dérivé de synthèse de la bishydroxycoumarine.
Elle sera utilisée comme raticide.
En 1951, une intoxication volontaire massive par un sujet avec de la warfarine, sans altération de son état clinique, incitera les scientifiques à l'utilisation en thérapeutique.[10]
A la fin des années 20 au Danemark, les biochimistes Henrick Dam et Schönheyder découvrent un trouble de l'hémostase sur des poulets soumis à un régime strict en lipide dans le cadre d’une étude sur la synthèse du cholestérol.
La molécule incriminée est huileuse, et l'administration de vitamines connues et/ou de lipides ne changent pas l’état des poulets. Elle sera appelée vitamine K: K pour Koagulation en allemand.
En 1939, la formule chimique du phytoménadione ou alpha-phylloquinone par Dam et Almquis est découverte. [11]
Elle est synthétisée par E.Doisy et son équipe en 1941, on lui donne le nom de vitamine K1, Quelques années plus tard Mckee et ses collègues synthétisent la vitamine K2. [11]
Ces anticoagulants oraux seront la seule classe thérapeutique à visée préventive et curative des pathologies thrombemboliques pendant des décennies.
Dans les années 2000 de nouvelles molécules voient le jour: les A.O.D*, ils vont modifier les pratiques médicales.
On estime en France que 3,12 millions de patients en 2013 ont reçu au moins un anticoagulant toute classe confondue.[3]
Du fait de leur action directe et spécifique, de leur faible contrainte de surveillance, une iatrogènie moindre annoncée, les A.O.D* suscitent dés lors beaucoup d'espoir et d'attente au sein des communautés internationales scientifique et médicale.
Mécanismes d'action
A/ Les AVK*
►Ce sont des anticoagulants INDIRECTS,[2] ; [3]
►Ils agissent in vivo en bloquant la synthèse des facteurs de la coagulation vitamine K dépendant. Ils inhibent deux facteurs antithrombiniques naturels: La Protéine C et la Protéine S,
►Ils ont pour objectif pharmacodynamique de bloquer la transformation de fibrine en fibrinogène,
►En France les AVK* sont commercialisés comme suit : les coumariniques et les dérivés de l'indanédione,[3]
►Ils ont un antidote spécifique : la vitamine K.
Tableau 1
| Coumariniques | Dérivés de l'indanédione. | |
| Acénocoumarol | Warfarine | Fluindione |
| Sintrom®4mg Minisintrom®1mg | Coumadine®(peu en France) 2mg ou 5mg | Previscan®(très utilisé en France¹) 20mg |
B/Les A.O.D*
►Ce sont des anticoagulants DIRECTS, SPECIFIQUES, REVERSIBLES,[2] ; [3]
►Ils existent deux familles d'inhibiteurs directs :
●Les Gatrans : inhibiteurs sélectifs et réversibles de la molécule de thrombine y compris, à la différence des héparines, à la thrombine liée à la fibrine, enzymatiquement active, dont il bloque le site actif en interagissant avec ses substrats *. Depuis 2008 on n'utilise que le Dabigatran etexilate,
● les Xabans : inhibiteurs directs, réversibles et sélectifs du facteur Xa libre mais aussi du facteur Xa lié au complexe prothrombinase ou au thrombus de fibrine, ces anti Xa ne requièrent pas de cofacteurs pour agir,
►Ils ont le même objectif pharmacodynamique que les AVK*,
►En France les A.O.D* sont commercialisés comme suit :
►Ils n'ont pas d'antidotes à ce jour, mais pour au moins les anti Xa en particulier le rivaroxaban un bénéfice hémostatique a été rapporté avec les PPSBs (simple et activé).
Tableau 2
| Xabans | Gatrans | |
| Rivaroxaban :Xarelto® en 2008 | Apixaban :Equilis® en 2012 | Dabigatran etexilate :Pradaxa® en 2008 |
| 2,5mg,10mg,15mg, 20mg | 2,5mg et 5mg | 75mg, 110mg , 150mg |
Au Japon il existe aussi l'edoxaban (Lixiana®); le betrixaban est en phase d’étude II et III. [2]
Sur le schéma 1 ci-dessous on peut visualiser les points d'impact des différentes thérapeutiques citées ci-dessus.[1]
Pharmacodynamie des A.O.D* vs les AVK* [2] ; [3]
Consultons ensemble le tableau 3 comparatif ci-dessous : A.O.D* versus les AVK*.
Les informations décrites nous permettront de discuter des modalités de surveillance des ces thérapeutiques.
Tableau 3
|
Propriétés pharmacologiques |
AVK* |
Rivaroxaban |
Apixaban |
Dabigatran etexilate |
|
Mode d'action voir schéma 1 |
Inhibiteur des facteurs II, VII, IX, X |
Inhibiteur direct du facteur Xa |
Inhibiteur direct du facteur Xa |
Inhibiteur direct du facteur IIa |
|
Biodisponibilité |
100% |
80%-100% |
80% |
6,5% |
|
Pic d'action(t max) |
4-5j |
1-3h |
1-3h |
1-3h |
|
Demi-vie(t1/2vie) |
36-42H |
9-15h |
9-13h |
14-17h |
|
Voies de clairance |
Hépatique, rénale , digestive... |
65%rénale |
25% rénale |
80%rénale |
|
Cytrochrome |
Oui |
32% |
15% |
Non |
|
Fixation protéique |
Oui |
95% |
87% |
35% |
1/La biodisponibilité
Elle désigne le pourcentage du médicament administré qui parvient dans le compartiment central.
►Le dabigatran étexilate est un « promédicament ». Une hydrolyse est nécessaire pour qu'il soit transformé en son métabolite actif : le dabigatran.
L’absorption du dabigatran dépend du pH gastrique, son action est diminuée par l'inhibiteur de la pompe à protons en cas de traitement concomitant.
L'efficacité clinique du dabigatran sera très variable et imprévisible selon les sujets compte-tenue de la biodisponibilité extrêmement faible.
►Les Xabans sont directement actifs.
2/Pic d'action (t max)
Le pic d’action est le temps que prend le médicament pour atteindre sa concentration sérique (sanguine) maximale.
►Les A.O.D* ont un pic d'action rapide.
Ceci est un avantage, les thérapeutiques introduites sont rapidement opérantes, à la différence des AVK* pour lesquels l'équilibration efficace nécessite des ajustements.
3/ Demi-vie(t1/2vie)
T ½ La demi-vie est le temps requis que met le médicament à être éliminé de moitié, de la dose initiale, dans la circulation sanguine. La demi-vie permet de mesurer l’élimination d’un médicament et permet de déterminer l’intervalle entre les doses.
►Les A.O.D* ont une demi-vie plus brève que celles des AVK* de référence .
Cette caractéristique peut être un avantage lors d'un geste chirurgical urgent ou d'examens complémentaires invasifs comme une coloscopie, fibroscopie etc...
4/Voies de clairance
La clairance est la fraction d'un volume théorique totalement épuré (c'est-à-dire ne contenant plus le médicament concerné) par unité de temps.
►Les A.O.D * sont éliminés par voie rénale cf tableau 3.
L’insuffisance rénale, même légère, est un facteur de risque de surdosage.
Les A.O.D* sont contre-indiqués en cas de clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min (et de 30 ml/min pour le dabigatran), au-delà, les doses seront ajustées.
La fonction rénale devra être étudiée avant leur mise en route pour les populations âgées et/ou à risque et elle sera surveillée au décours du traitement.
5/Cytrochrome et fixation protéique
Pour les AVK* on sait que les interférences avec le métabolisme enzymatique (avec le Cytochrome P450 2C9) réduisent leur efficacité lors de la coadministration d'inducteurs (rifampicine), ou au contraire le risque hémorragique est augmenté lors de l'adjonction d'inhibiteurs (imidazolés, amiodarone, fluoroquinolones, antidépresseurs sérotoninergiques, millepertuis ou ritonavir).
De même, la compétition au niveau de la fixation protéique (fibrates) potentialisent les AVK* et entraînent un risque plus ou moins important d'hémorragie.
Contrairement aux idées reçues, les A.O.D* présentent eux aussi des interactions médicamenteuses avec un risque hémorragique accru. Il faut donc être vigilant lors de la prescription de ces thérapeutiques et lors du suivi.
Par exemple, les Gatrans sont contre-indiqués avec la plupart des antifongiques azolés et les médicaments de transplantation et une surveillance étroite est recommandée avec la rifampicine, les Xabans et les Gatrans nécessitent une surveillance étroite avec les AINS*(Antiinflammatoires non stéroïdiens) et certains antiarythmiques.
Les études cliniques et les indications. [2]; [3]; [4]; [5]; [6]; [8]; [9]; [14];[15]; [16]
Nous allons référencer et analyser les études menées entre 2008 et 2014 afin d'en tirer les indications possibles qui seront appliquées par les praticiens aux futurs patients.
Tableau 4
|
Indication |
Dabigatran etexilate :Pradaxa® |
Rivaroxaban :Xarelto® |
Apixaban :Equilis® |
|
Prévention de la MTEV ►Chirurgie de hanche ►Chirurgie du genou
►Médecine |
RE-NOVATE 2
RE-NOVATE 2 RE-MODEL(EU) RE-MOBILIZE(US)
|
RECORD-1
RECORD-2 RECORD-3(EU*) RECORD-4(US*)
MAGELLAN |
ADVANCE-1 (vs enoxaparine)
ADVANCE-2 ADVANCE-2(EU*) APROPOS(US*)
ADOPT |
|
Embolie pulmonaire |
|
EINSTEIN-PE |
|
|
Prévention de la TVP aiguë>6 mois |
RECOVER-1 RECOVER-2 |
EINSTEIN-DVT |
AMPLIFY |
|
Prévention de la TVP chronique>6mois |
REMEDY(vs AVK) RE-SONATE(vs Pl*) |
EINSTEIN-EXT |
AMPLIFY-EXTENSION |
|
FA non valvulaire |
RE-LY |
ROCKET-AF J-ROCKET-AF |
ARISTOTLE AVERROES(vs Pl*) |
|
SCA* |
RE-DEEM |
ATLAS CAS-TIMI51 |
APPRAISE |
SCA= Syndrome Coronarien Aigu,
Pl= Placebo,
EU= Europe,
US= Etats-unis.
Méthodologie des études: quelques remarques
Les facteurs d'exclusion de ces métanalayses sont:
►Les femmes enceintes ,
►Cancers (pas d’étude spécifique),
►Insuffisance rénale sévère et/ou hépatique,
►F.A. Valvulaire,
►Prothèse valvulaire cardiaque,
►les études américaines et anglo-saxonnes comparent souvent les A.O.D* vs la Coumadine en France on utilise peu ce médicament,
►Les patients avec un IMC*(Indice de Masse Corporelle) faible,
►Comorbidités faiblement évoquées,
►Polymédication.
Les avantages de ces études sont:
►Population étudiée importante ou cohorte élevée,
►Durée de suivi importante dans la prévention des thromboses veineuses et des embolies pulmonaires après chirurgie orthopédique.
Place des A.O.D* dans la maladie thromboembolique:
Les résultats de ces études ont montré que le risque hémorragique n'est pas inférieur à celui des autres anticoagulants (héparines, AVK*).[2];[7]; [8]; [9]; [12]; [14]; [15]; [16]; [17]
Leur praticité d’usage au quotidien, leur demi-brève, leur action rapide et une absorption facile sont des arguments incitateur à la prescription des A.O.D*, si en plus on prend en compte le coût financier moins onéreux des ces thérapeutiques, on peut y voir un avantage sociétale non négligeable.
Quelques réflexions s'imposent, les critères d’exclusion cités ci-dessus sont nombreux:
Devant un IMC* faible, une polymédication ou des comorbidités associées, chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux mêmes modérés, il est préférable d'instaurer une surveillance faute d 'études et donc de recul, ce d'autant qu il n' existe pas d’antidotes.
Dans la maladie thromboembolique et l 'embolie pulmonaire les études RE-COVER 1/2 puis par extension RE-MEDY, RE-SONATE, RE-LY cf tableau 4, sont intéressantes.[12]; [16]; [17] ;[12]
Le critère principal de jugement de l'étude RE-COVER était l’incidence à 6 mois d’une récidive symptomatique confirmée de TVP* et les décès reliés.
Le dabigatran est non inférieur aux AVK sur le critère primaire : récidives de thromboses symptomatiques documentées, létales ou non. [16]; [17] et pas de différence en terme de mortalité.[16]; [17]
Les essais plus récents confortent ces résultats, ceci constitue une petite révolution dans la prise en charge de la maladie TVP* et de l'embolie pulmonaire .[5];[7]; [9]; [16]; [17]
Ce qu'il faut retenir
Le risque hémorragique n'est pas inférieur à celui des autres anticoagulants (héparines, AVK*),
Une surveillance biologique avant prescription et au décours du traitement s'impose en cas de
facteur de risque,
Les consensus internationaux actuels, considèrent que les A.O.D sont une alternative thérapeutique
aux AVK et héparines de bas poids moléculaires,
Ils constituent un progrès dans la prévention de la MTEV en chirurgie chez le sujet jeune , compliant
sans facteur de risque,
Recommandation d’usage: après une chirurgie orthopédique du genou, la durée de traitement est de 10
à 14j et après une chirurgie de hanche de 32 à 38j [2] ; [3] ; [8].
Place des A.O.D* dans la Fibrillation atriale non valvulaire (FANV*)[2];[3];4]
Avantages des A.O.D* par rapport aux AVK* dans la FANV* et prévention des complications secondaires .(tableau5)
Tableau 5
|
|
Accident vasculaire cérébral(AVC)* ou embolie systémique (ES)*
|
Hémorragies intracrâniennes
|
Hémorragies majeures
|
Mortalité globale
|
|
Apixaban: Equilis®5mgX2/j |
↓ |
↓ |
↓ |
↓ |
|
Dabigatran etexilate: Pradaxa®110mg |
═ |
↓ |
═ |
═ |
|
Dabigatran etexilate: Pradaxa® 150mg |
↓ |
↓ |
═ |
═ |
|
Rivaroxaban: Xarelto®15/20mg |
NA |
↓ |
═ |
═ |
Selon les résultats de ces essais cliniques, l’apixaban a une efficacité sensiblement supérieure à la warfarine pour la prévention des AVC* et des ES* pour la mortalité globale et peut-être les complications hémorragiques, [2]
Le dabigatran et le rivaroxaban n’ont pas démontré formellement d’avantage par rapport aux AVK*, malgré une probable réduction somme toute modeste du risque hémorragique intracrânien.
La prescription des A.O.D* nécessite du recul et incite à la prudence tout comme avec les AVK* mais pour des raisons différentes :
- L'ajustement posologique n 'est pas individualisée(dose fixe),
- A chaque thérapeutique correspond des doses et des temps d'administration différents, ce qui peut être source de confusion,
- L’appréciation de l’efficacité thérapeutique faute de tests biologiques est une difficulté,
- L’absence d’antidotes est contraignante,
- Le recul scientifique est insuffisant quant à l'indication récente de ces molécules dans cette indication.
Il faut donc être vigilant.
Chez des patients atteints de FANV* avec des facteurs de risque aux AVK*, les autorités françaises de santé ont rappelé qu’une prescription des A.O.D* est défendable :
►Patients sous AVK* avec difficulté de maintien de «l’INR* cible» malgré une bonne observance,
►Patients pour lesquels les AVK* sont contre-indiqués ou mal tolérés,
►Patients non compliants (prélèvements biologiques non supportés, ajustement des doses en fonction des INR* difficile).
Ce qu'il faut retenir
Les AVK* restent la thérapeutique de référence, dans la prévention des AVC* et des ES*
chez les patients présentant une FANV*,
Les A.O.D* sont contre-indiqués à ce jour en cas de prothèse valvulaire,[2]; [3]; [6],
Le «switch» des AVK* pour les A.O.D ne présente aucun intérêt, surtout si celui-ci est bien toléré
et bien contrôlé. [2];[3], mais chez des patients atteints de FANV* avec des facteurs de risque aux
AVK*, une prescription des A.O.D* est envisageable,
Les A.O.D* méritent considération chez des patients jeunes, compliants, et sans facteurs de
risque avérés,
La perspective de tests biologiques de surveillance et d'antidotes permettront dans
un futur espéré proche, à ces A.O.D* d’être une alternative.
Place des A.O.D* dans les syndromes coronariens aigus (SCA*)[2]
Ce qu'il faut retenir
Selon les recommandations, l’utilisation conjointe de 2 antiagrégants plaquettaires est le traitement
de référence dans la prévention secondaire des événements ischémiques à la suite d’un SCA*,
Chez les patients récemment atteints d’un SCA*, l’association d’un A.O.D* au traitement de référence
n'est pas satisfaisante,
Le risque hémorragique est significativement augmenté , surtout lors de l'adjonction
aux deux antiagrégants plaquettaires,
A.O.D* en particulier le dabigatran : Pradaxa® et sur-risque d' IDM* (infarctus du myocarde)?
Lors de la préparation de ce sujet, je souhaite porter à l’attention du lecteur la « révélation » d' un effet indésirable secondaire possible à la prise du dabigatran en particulier.
Je cite en référence un article : « Sur-risque d'infarctus sous Pradaxa : un effet classe des anti-IIa? » [13]
Il y aurait plus d'infarctus avec les inhibiteurs oraux directs de la thrombine et en particulier le Dabigatran à la posologie de 150mgX2/j mais pas moins d'IDM* avec la warfarine avec, la double conclusion d'un sur-risque d’événements ischémiques, et non d'un effet protecteur de la warfarine, et d'un sur-risque que les auteurs estiment « probablement lié à la classe thérapeutique elle-même ».
Les auteurs demandent, je cite : « il est impératif que dans les futures études d'antithrombotiques, quelles que soient leurs classes, soient publiées des données claires, non équivoques et dégroupées, sur la totalité des événements thromboemboliques indésirables, y compris les IDM, et ceci, à tous les stades du développement »
Des méta-analyses doivent être menées sur ce thème, en attendant une surveillance post-marketing doit rester la norme quant à la survenue d'un tel événement.
Ce qu'il faut retenir
Sur-risque d'infarctus sous Dabigatran : un effet classe des anti-IIa?: question ouverte,
meta- analyses en attente, la vigilance doit être de mise en attendant.
Indications
Je me propose de vous référencer les indications recommandées et possibles des A.O.D* . (tableau 6)
Tableau 6
|
Indications |
Dabigatran etexilate : Pradaxa® |
Rivaroxaban : Xarelto® |
Apixaban : Equilis® |
||||
|
|
75/110 mg |
110/150mg |
2,5mg |
10mg |
15/20mg |
2,5mg |
2,5/5mg |
|
Prévention des ETEV* dans une chirurgie de hanche ou de genou programmée, |
X |
|
|
X |
|
X |
|
|
Prévention des AVC* et ES* chez des sujets atteints d’une FAVN* avec 1 ou +FDR*, |
|
X |
|
|
X |
|
X |
|
Prévention des événements athérothrombotiques post-SCA* avec enzymes cardiaques élevées, |
|
|
Avec un ou des antiaagrégants plaquettaires |
|
|
|
|
|
Traitement des TVP* et prévention des récidives de TVP* et EP* post TVP* aiguë. |
|
|
|
|
X |
|
|
ETEV= événement thrombo-embolique veineux,
AVC= accident vasculaire cérébral,
ES= embolie systémique,
FAVN= fibrillation atriale non valvulaire,
FDR= facteur de risque,
SCA= syndrome coronarien aigu,
TVP= thrombembolie veineuse,
EP= embolie pulmonaire.
Conclusion
Les A.O.D* constituent un outil thérapeutique novateur et alternatif aux thérapeutiques usuelles dans quelques indications.
Les études ont démontré une efficacité au moins équivalente aux AVK* notamment dans la prévention de la maladie thrombo-embolique.
Leur coût financier faible, leur praticité d'usage et certains avantages pharmacodynamiques ont été reconnus et validés par les hautes autorités sanitaires françaises, on parle de SMR* (service médical rendu).
Mais l’absence d'antidotes et de tests fiables qui évaluent l'efficacité des A.O.D*, sont des inconvénients non négligeables.
Les praticiens devront prendre en compte comme toujours, les facteurs de risque du patient comme l'age, les antécédents médico-chirurgicaux et les médications en cours au moment de l'initiation de la prescription, afin d’appréhender les bénéfices/risques opposables.
La mesure de la clairance de la créatinine est nécessaire à l'introduction du traitement mais aussi dans le suivi, chez les sujets âgés.
Les posologies et les schémas d'administration doivent être connus par les professionnels de santé et enseignés aux patients .
Le bon sens préconise de ne pas changer un traitement qui marche, si le patient sous AVK* est correctement équilibré avec une tolérance satisfaisante, il est inutile voire dangereux de se hasarder à un changement.
A ce jour la révolution n'a pas eu lieu mais les progrès sont notables. Ils viennent en complément de l'arsenal médicamenteux connu.
Les A.O.D* sont des classes médicamenteuses prometteuses sous réserve dans le futur, d' antidotes et des tests biologiques de surveillance adéquats.
Bibliographie
1 Allain Pierre :Nouveaux anticoagulants, dabigatran, rivaroxaban, apixaban. Pharmacorama, 2011;1.
2 www.academie-medecine.fr Rapport sur les anticoagulants oraux directs (AOD)
(antérieurement appelés « nouveaux anticoagulants oraux » ou NACO), 10 juin 2014.
3 www.ansm.sante.fr Les anticoagulants en France en 2014: état des lieux, synthèse et surveillance.
4 Becattinicet al.Old and new oral anticoagulants for venous thromboembolism and atrial fibrillation: a review of the literature. Thomb Res,2012; 129: 392-4002.
5 BulleRhRet al.for The EINSTEIN-PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med, 2012; 366: 1287-1297.03.
6 Connoly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone , Wang S, Alings M, Xavi D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Dienerhc, Joyner CD, Wallentin L; RE-LY Steering Comittee and Investigators Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation [published correction appears in N Engl J Med
2010;363:1877 N Engl J Med2009; 36: 1139-51.
7 D.Delsart, P.MisMetti. Les nouveaux anticoagulants oraux s’attaquent à l’embolie pulmonaire. Réalités Cardiologiques, 2012 ; 288: 33-37.
8 Eriksson B. I., Dahl O. E., Rosencher N. et al. Oral dabigatran etexilate vs subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial, Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007, 11, 2178-85
9 Eriksson B. I., Dahl O. E., Rosencher N. et al. Dabigatran etexilate vs enoxaparin for prevention of venous thromboembolismafter total hip replacement : a randomised double blind non inferiority trial Lancet2007, 370,2004-7
10 Fellalo Fulu Pumi Kennel Joel Kuhlmann Dossier Toxicologie Mars 2011, 1ere édition.
11 www.guide-vitamines.org/vitamines/vitamine-k/histoire-vitamine-k.html
12 www.medscape.fr/voirarticle/3032451: Le dabigatran fait ses preuves face aux AVK dans la thrombose veineuse profonde: Solère Pascale 08 décembre 2009.
13 www.medscape.fr/voirarticle/3591407: Sur-risque d'infarctus sous Pradaxa : un effet classe des anti-IIa? : Bargoin Vincent 24 octobre 2013.
14 The VanghoghInvestigators. Idraparinux versus standard therapy for venous thromboembolic disease. N Engl J Med,2007; 357: 1094-1104.04.
15 The Einstein Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med,2010; 363: 2499-510.05.
16 Schulman S, Eriksson H, Goldhaber SZ et coll. Dabigatran exilate versus warfarine in the treatment of venous trhromboembolism. Session plénière, ASH, 6 décembre 2009.
17 Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et coll. Dabigatran versus warfarine in the treatment of acute venous thromboembolism. NEJM 2009; 361 (24): 2342-52.
